В каком случае жабы выделяют яд. Лекарственные амфибии. Жабий яд. Кардиотропное действие яда жаб. Вещества из кожи жаб и лягушек. Древолазы

Все есть яд и все есть лекарство. Только доза делает вещество лекарством или ядом
Парацельс

Учитывая проверенную веками истину, что яды в малых дозах могут приносить пользу, не стоит удивляться применению яда жаб в древней народной медицине. Разумеется, прежде всего в восточной. На протяжении тысячелетий в Китае, Японии, Тайване применяют препараты из жабьей кожи, называемые в Китае «чан-су», а в Японии - «сен-со». Эти твердые темно-коричневые лепешки - хорошее средство от зубной боли, воспаления слизистых, кровоточивости десен. Они до сих пор входят в официальные фармакопеи некоторых стран Востока.
А что Европа? В 1888 году итальянский врач С.Стадерини опубликовал работу об успешном применении жабьего яда для местного при операциях на глазах. В начале прошлого века это вещество привлекло к себе внимание основателя русской фармакологии Н.П. Кравкова. Опыты на животных подтвердили целебные свойства яда жаб, и ученый выступил за его внедрение в медицинскую практику. Интересно, что в этом его поддерживал и первый рус ский лауреат Нобелевской премии, академик И.П. Павлов. Однако говорить об использовании научной медициной было еще рано: мало было известно о его свойствах и совсем ничего - о химическом составе и механизмах действия.
Из чего же состоит жабий яд? На этот вопрос мы и сегодня не можем дать исчерпывающий ответ, поскольку ученые до сих пор находят в нем все новые компоненты. Среди многих соединений, первоначально обнаруженных в яде, лишь одно было хорошо знакомо исследователям. Это адреналин - гормон, выделяемый надпочечниками человека и животных и вызывающий повышение кровяного давления и тонуса сосудов, а также усиление сердцебиений. Одновременно из яда было выделено много близких к адреналину по стимулирующим свойствам индолпроизводных соединений - их назвали буфотенинами (от латинского «буфо» - жаба). Буфотенины относятся к алкалоидам и даже вызывают галлюцинации . Сходные структуры также встречаются в нашем организме - триптамин, серотонин.
И все же главным действующим началом жабьего яда оказались не адреналин и не буфотенины, а совсем другая группа соединений, которые тоже стимулируют ослабленную сердечную деятельность. Эти вещества, буфадиенолиды, близки по строению к сердечным гликозидам, выделяемым из растений и используемым для борьбы с заболеваниями сердца. Генины (несахарные части гликозидов) тех и других - стероидные соединения, производные циклопентанпер-гидрофенантрена. Однако если генины сердечных гликозидов - С23-стероиды - имеют в качеств боковой цепи пятичленное ненасыщенное лак-тонное кольцо и называются карденолидами, то буфадиенолиды - С24-стероиды - имеют боковой цепью дважды ненасыщенное шестичленное кольцо.
Интересно, что буфадиенолиды жабьего яда и гликозиды растений роднит не только химическое строение, но и токсичность. Растения, содержащие сердечные гликозиды, и сами эти гликозиды также известны как сильнейшие яды. Однако в малых количествах они оказывают на больное сердце благотворное действие. Сердечные препараты с гликозидами, получаемые из (дигитоксигенин), строфанта, и других растений, широко применяются в кардиологической практике.
Может быть, и яд жабы станет ценным лекарственным средством? Еще в 1904 году Н.П. Кравков вводил собакам яд серой и зеленой жаб - и сердце животного начинало сокращаться реже, но сильнее, как после введения препарата дигиталиса (наперстянки). В то время дигиталис был единственным средством для лечения хронической сердечной недостаточности, и физиологам хотелось расширить арсенал таких препаратов. Позднее, в 1967 году, выдающийся американский кардиолог К.К. Чен, исследуя действие на сердце яда разных видов жаб, также выявил их стимулирующие свойства. К сожалению, исследователь не нашел перспектив для практического применения, поскольку эффект был кратковременным, а нужны были средства для постоянного применения хроническими больными.
Исследования яда жаб возобновились в связи с интенсивным развитием кардиохирургии и реаниматологии, когда врачам потребовались лекарства срочного действия, стимулирующий эффект которых наступает сразу после введения. Большинство исследователей в Японии, Англии, США попытались выделить из яда жаб отдельные буфадиенолиды. Их постигло разочарование: изолированные, эти вещества мало отличались по эффективности от растительных или синтетических сердечных гликозидов. Кроме того, они оказались более токсичными, а их получение - более трудоемким.
Несмотря на это, исследованием жабьего яда занялись сотрудники кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета. Здесь традиционно исследуют зоотоксины, то есть яды различных животных. В отличие от иностранных ученых, мы избрали другой путь: не выделять компоненты, а сохранить в лекарственном препарате весь химический спектр яда. При этом мы руководствовались предположением, что его состав был эволюционно подобран так, чтобы как можно эффективнее воздействовать на основные интегрирующие системы организма врага: сердечно-сосудистую, нервную, респираторную. Поэтому суммарный препарат должен действовать на больное сердце более эффективно и разнообразно.
На первом этапе исследований мы убедились, что яд жабы в нетоксичных дозах стимулирует изолированное сердце не только лягушек, но и теплокровных животных - кошек и крыс. Сразу после добавления яда в раствор, омывающий сердце, на протяжении 15-60 мин. (в зависимости от дозы) увеличивалась сила его сокращений (инотропный эффект) и учащался ритм (хронотропный эффект). Важно отметить, что в относительно большей мере возрастала сила сокращений, чем частота, а при меньших дозах яда увеличивался только первый показатель. Многие применяемые у больных сердечно-активные средства, повышая силу сокращений, одновременно учащают сердечный ритм, что приводит к излишней трате энергии и провоцирует аритмии - нарушения ритма сердца. Таким образом, яд жабы как кардиостимулятор сразу показал свое преимущество. Кроме того, он повышал скоростные характеристики миокарда: скорость сокращения (систолический эффект) и скорость расслабления (диастолический эффект), а также снижал конечное диастолическое давление в желудочках сердца. Это очень важно, поскольку при повышении скорости сокращения и расслабления у сердца сокращается время работы и увеличивается время отдыха (диастола) при более полном опорожнении желудочков. Благодаря удлиненной диастолической паузе емкость желудочков сердца увеличивалась, соответственно увеличивался и объем выбрасываемой крови при следующем сокращении.
Мы также выяснили, что основной вклад в инотропный эффект изолированного сердца вносят буфадиенолиды. Вместе с тем более быстрое наступление эффекта проявлялось при совместном применении обеих фракций, буфадиенолидов и буфотенинов.
Впереди было самое сложное - понять, каким образом яд приводит к таким последствиям. В отличие от катехоламинов и подобных им веществ, он не влияет на мембранные бета-адренорецепторы сердца, взаимодействие с которыми приводит к активации сокращения кардиомиоцитов, соответственно и к инотропному эффекту.
Может быть, буфадиенолиды блокируют мембранную Na-K-АТФазу - фермент, который выводит из клетки натрий с использованием энергии АТФ? Именно так ведут себя похожие на них сердечные гликозиды. При этом повышается внутриклеточное содержание ионов кальция, так как вместо него по конкурентному механизму выводится натрий. Для изучения транспортных процессов в качестве модели клеточной мембраны применяют кожу лягушки. С ее помощью мы установили, что буфадиенолиды тормозят активный транспорт ионов натрия, инактивируя сульфгидрильные группы Na-K-АТФазы, и тем самым задерживают кальций в клетке.
Не менее интересно было посмотреть, что происходит с кальцием, ведь он запускает сокращение клеток сердца - кардиомиоцитов. Оказалось, что кальций, входящий в клетку при ее возбуждении, не очень важен для проявления стимулирующего эффекта яда. Когда яд добавляли в раствор, омывающий изолированные волокна миокарда лягушки, их сокращения усиливались, а электрические характеристики потенциала действия, зависящие от потока кальция (амплитуда, длительность), не изменялись. Сокращение происходило и тогда, когда добавлением кадмия блокировали каналы, через которые кальций попадает в клетку. С другой стороны, предварительная обработка сердца лягушки реактивом, связывающим как внеклеточный, так и внутриклеточный кальций, предотвращала или замедляла развитие инотропного эффекта яда. Значит, внутриклеточного кальция, содержащегося в цистернах саркоплазматического ретикулума (СПР), достаточно для сокращения. Если же внутриклеточный кальций связывали, сокращение не происходило. Из этого следовало, что при действии жабьего яда активируется выброс кальция из внутриклеточных депо.
Таким образом, по характеру кардиостимулирующего действия яд жабы можно отнести к группе сердечноактивных лекарственных средств - кардиотоников. Действительно, как видно из опытов, в основе положительного инотропного эффекта может быть следующая цепь: умеренная блокада активности Na-К-АТФазы клеточной мембраны - торможение Na-Са-обмена - повышение уровня активированного внутриклеточного кальция (выброс кальция из СПР) - увеличение сократительной функции миофибрилл кардиомиоцитов - систолический инотропный эффект. Вместе с тем у яда жабы были выявлены свойства, позволяющие отнести его и к другим группам кардиотонических средств. Так, мы установили, что препарат увеличивает энергообеспечение миокарда (это действуют адреналин и буфотенины), тормозит перекисное окисление липидов (стероидная структура буфадиенолидов с функциональными группами - очень эффективная ловушка свободных радикалов) и обеспечивает лучшую сохранность ультраструктуры тканей сердца.
Проверив эффекты яда на изолированном сердце, мы изучили его действие при введении в организм животных. У кроликов, кошек и собак внутривенное введение яда в нетоксических дозах усиливало активность сердечно-сосудистой системы: повышало электрическую активность сердца, сердечный выброс, артериальное давление. В опытах на кошках введение яда приводило к повышению объемной скорости коронарного кровотока, а параллельно повышалось артериальное давление, увеличивалось содержание кислорода в тканях. Введение яда в кровоток наркотизированным собакам резко повышало максимальное давление в левом желудочке сердца, увеличивало скорость сокращения и расслабления его стенки, укорачивало систолу желудочка - иначе говоря, эффекты, выявленные на изолированном сердце, сохранились и при введении в целостный организм. При этом по силе действия фракция буфадиенолидов превосходила цельный яд, однако он лучше стимулировал сердечную деятельность, чем известные сердечные гликозиды (строфантин, коргликон и др.) и катехоламины (адреналин и др.). В частности, при усилении сердцебиений не учащался сердечный ритм и не возникали аритмии.
Получив представление о том, как яд зеленой жабы действует на изолированное сердце и на организм, мы решили перейти к следующему этапу исследований - изучить его свойства при заболеваниях сердца в опытах на животных. Если собакам перевязывали коронарную артерию (это известная модель ослабления активности сердца), то проявлялось кардиостимулирующее действие яда - сердечная деятельность нормализовалась быстрее, чем при использовании сердечного гликозида коргликона. Еще более эффективным оказался яд при реанимации животных. Так, у собак, в условиях гипотермии организма (температура тела 28°С), путем пережатия сосудов, подходящих к сердцу, вызывали остановку сердца длительностью 50 минут (моделирование хирургической операции на «сухом сердце»). Запуск работы сердца и восстановление функций системы кровообращения после «операции» осуществляли путем внутриартериального нагнетания крови, содержащей яд жабы (опыт) или адреналин (контроль) и общих реанимационных мероприятий (массаж сердца, искусственное дыхание, согревание).
В опытах с жабьим ядом ритм сердца восстанавливался уже через 3-7 минут, тогда как при использовании адреналина - только через 10-15 минут. К тому же в опытах с адреналином ритм сердца часто все же оставался неправильным, с аритмиями. При анализе ультраструктуры миокарда животных после окончания опыта оказалось, что кардиомиоциты сохранились хорошо, в то время как в контроле при использовании адреналина в миокарде было много микрокровоизлияний и некрозов.
Аналогичные данные были получены и на другой модели угрожающих состояний - десятиминутной клинической смерти крыс, вызываемой кровопотерей из сонной артерии. Внутриартериальное нагнетание собственной крысиной крови с ядом жабы приводило к более эффективному восстановлению функций организма.
Кроме кардиостимулирующего эффекта (увеличение силы и частоты сокращений) у яда жаб обнаружили защитное антиаритмическое действие. При моделировании у животных аритмий сердца (введением токсических доз аконитина, электрическим воздействием на определенные структуры мозга или непосредственно сердца) внутривенное введение препарата восстанавливало сердечный ритм.
Убедившись в преимуществах яда перед адреналином и другими средствами, используемыми сейчас в реанимации, мы предложили использовать яд жабы в медицинской практике и сами начали работу по созданию нового кардиостимулирующего лекарственного средства под названием буфотин. Мы раз-работали технологические условия очистки, стабилизации и стерилизации инъекционного раствора яда с сохранением его основных действующих компонентов, проверили препарат на безопасность.
В России распространены два вида жаб - жаба обыкновенная (Bufo vulgaris ) и жаба зеленая (Bufo viridis ). Их яды различаются незначительно. Мы создали методику получения жабьего яда в производственных количествах без нанесения ущерба жабам. В частности, для отбора секрета из больших (паротидных) желез мы применяем малотравматичный ультразвуковой пинцет. Специальные исследования, проведенные на меченых жабах, показали, что на следующий год яд в их паротидных железах образовывался в ничуть не меньших количествах.
На основании проведенных исследований мы предложили новое кардиостимулирующее лекарственное средство, на которое получили патент и разрешение Фармакологического комитета МЗ РФ, необходимое для проведения клинического изучения. Сегодня часть клинических испытаний успешно завершена. Так, в одной из больниц «Скорой помощи» при лечении сердечной недостаточности у 46 больных буфотин эффективно повышал и приводил в норму показатели сократимости сердечной мышцы. Увеличение показателей сократимости сердца и стабилизация артериального давления происходили без учащения сердечного ритма, что выгодно отличает препарат от катехоламинов. К тому же было установлено, что буфотин обладает большей широтой терапевтического действия, то есть в широком интервале доз оказывает терапевтический эффект без отрицательных побочных явлений.
Мы посвятили немало времени изучению яда жабы. Результаты позволяют надеяться, что полученный из него препарат может занять достойное место в ряду кардиотоников срочного действия для лечения экстремальных состояний организма. Буфотин, сочетая в себе свойства известных сердечноактивных средств, имеет перед ними преимущество как в скорости наступления эффекта, так и в его продолжительности, а также в более щадящем воздействии на ритмику сердца, энергетику и микроструктуру миокарда. Мы надеемся, что препарат будет востребован в кардиохирургии и реаниматологии. Да и к самой жабе люди будут относиться более уважительно.

Жабы относятся к классу амфибий. Наиболее изученным представителем семейства жаб является серая жаба (Bufo bufo ).

Эти животные имеют довольно непривлекательную внешность - влажную бородавчатую кожу, выпученные глаза и огромный рот, что издавна вызывало в народе ужас и отвращение. Относительно жаб существует большое количество суеверий.

Известно, что жабы защищаются от врагов с помощью ядовитого секрета кожных желез. Яд в виде белой пены вытекает из ядовитых желез жабы на ее кожу. Кроме того, животное способно "выстрелить" ядом из околоушных желез на расстояние до 2 метров.

Собаки динго и змеи, поедавшие завезенных в Австралию южно-американских жаб - погибали. Есть описания отравления ядом жаб и у людей.

Французский физиолог Клод Бернар, один из первых исследователей природы жабьего яда, установил, что этот яд термостабилен и растворим в спирте. также он обнаружил, что яд жаб, в отличие от кураре, действует на мышечную ткань, в отличие от кураре, действующего на нервные окончания. От одного самца жабы можно получить 16 мг яда, от самки - 27 мг.

Индейцы Южной Америки извлекают яд из кожи жаб посредством кипячения, смешивают его с экстрактами ядовитых растений и используют в наконечниках для стрел. Попав в кровь животных, этот яд убивает их достаточно быстро - мелких птиц и ящериц за несколько минут, кроликов, морских свинок и собак - менее, чем за час.

Яд жаб достаточно стоек, даже в неблагоприятных условиях. Так, в одном из исследований было установлено, что яд зеленых жаб после 30-летнего хранения не потерял своих токсических свойств.

Самым изученным компонентом яда жаб, на нынешнем этапе исследований, является буфотоксин - эфир стероида буфогенина с дипептидом субериларгинином. Также в состав входят производные индола - буфотенин и буфотенидин, имеющие галлюциногенные свойства, сходные с ЛСД, фермент фосфолипаза А и адреналин в концентрации до 5-7 %, что в 4 раза больше, чем в надпочечниках человека.

Разными исследователями обнаружено стимулирующее действие препаратов жабьего яда на сердечную мышцу, причем действие направлено именно на мышечную ткань, так как увеличение силы и частоты сокращений наблюдалось и при блокаде нервных окончаний сердца. Сосудосуживающий эффект этого яда обусловлен высоким содержанием адреналина.

Также было установлено, что яд жаб оказывает стимулирующее действие на дыхательную систему. В эксперименте яд жаб, введенный крысам, подвергшимся облучению, усиливал продукцию эритроцитов и лейкоцитов, купировал развитие повреждений стенок сосудов и кровоизлияний. Повышалась выживаемость особей.

Яды разных видов жаб отличаются разным соотношением компонентов, а также тем, что буфотоксины могут иметь различные радикалы стероидных групп.

Применение яда жаб в народной медицине

Жаб с лечебной целью применяют издавна. В Китае порошок из высушенных шкур жаб под названием "Чан Су" применяли при сердечной недостаточности и отеках, наружно, в виде лепешек - при зубной боли, гайморите и гингивите. В Японии этот препарат назывался "Сен-Со".

Мясо жаб во Вьетнаме применяют при лечении дистрофии у детей, а в Китае - при бронхиальной астме и как тонизирующее.

Применение яда жаб в медицине

Японский препарат из яда китайских жаб, называемый "мапин", применяется в клинической практике в странах Юго-Восточой Азии.

Имеются сведения, что до введения в практику препаратов , для лечения водянки применяли яд жаб.

Всё есть яд и всё есть лекарство. Только доза делает вещество лекарством или ядом

Парацельс

В Европе жабам не повезло. Как их только не обзывают! Одну из распространённых у нас в России жаб, серую, до сих пор именуют коровницей: по поверью, она будто бы забирается в хлев и высасывает молоко у коров. Даже добрый Ханс Кристиан Андерсен в Дюймовочке наделил жабу такими эпитетами, как отвратительная, гадкая, безобразная. И правда — выпученные глаза, большой рот, влажная, в бородавках, кожа действительно могут вызвать отвращение. А уж если сядет на грудь — так сердце сдавит, что не вздохнуть. Отсюда и русское название болезни сердца — стенокардии: грудная жаба. Все силы зла олицетворяет она. У Василиска, мифического чудовищного змея, туловище жабы, и высиживает его из яйца жаба. Рагана у латышей и литовцев, Стрига у германцев — ведьмы, принимающие облик жабы.

А вот в Азии, наоборот, жаба — это божество. У вьетов она — податель дождя, у китайцев — богиня луны, у даосов трёхлапая жаба — символ богатства, в корейской мифологии — главный домашний дух, ведающий хозяйством и приносящий богатство.

Если перейти от мифологии к современности, то можно только удивиться, как мало мы знаем о жабах. Не все догадываются, что эти существа приносят огромную пользу, истребляя множество вредных насекомых. Мы просто не видим этого — ведь жабы питаются ночью. В той же Англии садовники даже покупают их сотнями, чтобы выпускать в своих садах.

А что Европа? В 1888 году итальянский врач С. Стадерини опубликовал работу об успешном применении жабьего яда для местного обезболивания при операциях на глазах. В начале прошлого века это вещество привлекло к себе внимание основателя русской фармакологии Н.П. Кравкова. Опыты на животных подтвердили целебные свойства яда жаб, и учёный выступил за его внедрение в медицинскую практику. Интересно, что в этом его поддерживал и первый русский лауреат Нобелевской премии, академик И.П. Павлов. Однако говорить об использовании яда научной медициной было ещё рано: мало было известно о его свойствах и совсем ничего — о химическом составе и механизмах действия.

Из чего же состоит жабий яд? На этот вопрос мы и сегодня не можем дать исчерпывающий ответ, поскольку учёные до сих пор находят в нём всё новые компоненты. Среди многих соединений, первоначально обнаруженных в яде, лишь одно было хорошо знакомо исследователям. Это адреналин — гормон, выделяемый надпочечниками человека и животных и вызывающий повышение кровяного давления и тонуса сосудов, а также усиление сердцебиений. Одновременно из яда было выделено много близких к адреналину по стимулирующим свойствам индолпроизводных соединений — их назвали буфотенинами (от латинского буфо — жаба) . Буфотенины относятся к алкалоидам и даже вызывают галлюцинации. Сходные структуры также встречаются в нашем организме — триптамин, серотонин. И всё же главным действующим началом жабьего яда оказались не адреналин и не буфотенины, а совсем другая группа соединений, которые тоже стимулируют ослабленную сердечную деятельность. Эти вещества, буфадиенолиды, близки по строению к сердечным гликозидам, выделяемым из растений и используемым для борьбы с заболеваниями сердца. Генины (несахарные части гликозидов) тех и других стероидные соединения, производные циклопентанпер-гидрофенантрена. Однако если генины сердечных гликозидов — С23-стероиды — имеют в качестве боковой цепи пятичленное ненасыщенное лактонное кольцо и называются карденолидами, то буфадиенолиды — С24-стероиды — имеют боковой цепью дважды ненасыщенное шестичленное кольцо.

Интересно, что буфадиенолиды жабьего яда и гликозиды растений роднит не только химическое строение, но и токсичность. Растения, содержащие сердечные гликозиды, и сами эти гликозиды также известны как сильнейшие яды. Однако в малых количествах они оказывают на больное сердце благотворное действие. Сердечные препараты с гликозидами, получаемые из наперстянки (дигитоксигенин) , строфанта, ландыша и других растений, широко применяются в кардиологической практике.

Может быть, и яд жабы станет ценным лекарственным средством? Ещё в 1904 году Н.П. Кравков вводил собакам яд серой и зелёной жаб — и сердце животного начинало сокращаться реже, но сильнее, как после введения препарата дигиталиса (наперстянки) . В то время дигиталис был единственным средством для лечения хронической сердечной недостаточности, и физиологам хотелось расширить арсенал таких препаратов. Позднее, в 1967 году, выдающийся американский кардиолог К.К. Чен, исследуя действие на сердце яда разных видов жаб, также выявил их стимулирующие свойства. К сожалению, исследователь не нашёл перспектив для практического применения, поскольку эффект был кратковременным, а нужны были средства для постоянного применения хроническими больными.

Исследования яда жаб возобновились в связи с интенсивным развитием кардиохирургии и реаниматологии, когда врачам потребовались лекарства срочного действия, стимулирующий эффект которых наступает сразу после введения. Большинство исследователей в Японии, Англии, США попытались выделить из яда жаб отдельные буфадиенолиды. Их постигло разочарование: изолированные, эти вещества мало отличались по эффективности от растительных или синтетических сердечных гликозидов. Кроме того, они оказались более токсичными, а их получение — более трудоёмким.

Несмотря на это, исследованием жабьего яда занялись сотрудники кафедры физиологии и биохимии человека и животных Нижегородского государственного университета. Здесь традиционно исследуют зоотоксины, то есть яды различных животных. В отличие от иностранных учёных, мы избрали другой путь: не выделять компоненты, а сохранить в лекарственном препарате весь химический спектр яда. При этом мы руководствовались предположением, что его состав был эволюционно подобран так, чтобы как можно эффективнее воздействовать на основные интегрирующие системы организма врага, сердечно-сосудистую, нервную, респираторную. Поэтому суммарный препарат должен действовать на больное сердце более эффективно и разнообразно.

На первом этапе исследований мы убедились, что яд жабы в нетоксичных дозах стимулирует изолированное сердце не только лягушек, но и теплокровных животных — кошек и крыс. Сразу после добавления яда в раствор, омывающий сердце, на протяжении 15-60 мин (в зависимости от дозы) увеличивалась сила его сокращений (инотропный эффект) и учащался ритм (хронотропный эффект) . Важно отметить, что в относительно большей мере возрастала сила сокращений, чем частота, а при меньших дозах яда увеличивался только первый показатель. Многие применяемые у больных сердечно-активные средства, повышая силу сокращений, одновременно учащают сердечный ритм, что приводит к излишней трате энергии и провоцирует аритмии — нарушения ритма сердца. Таким образом, яд жабы как кардиостимулятор сразу показал своё преимущество. Кроме того, он повышал скоростные характеристики миокарда скорость сокращения (систолический эффект) и скорость расслабления (диастолический эффект) , а также снижал конечное диастолическое давление в желудочках сердца. Это очень важно, поскольку при повышении скорости сокращения и расслабления у сердца сокращается время работы и увеличивается время отдыха (диастола) при более полном опорожнении желудочков. Благодаря удлинённой диастолической паузе ёмкость желудочков сердца увеличивалась, соответственно увеличивался и объём выбрасываемой крови при следующем сокращении.

Мы также выяснили, что основной вклад в инотропный эффект изолированного сердца вносят буфадиенолиды. Вместе с тем более быстрое наступление эффекта проявлялось при совместном применении обеих фракций, буфадиенолидов и буфотенинов.

Впереди было самое сложное — понять, каким образом яд приводит к таким последствиям. В отличие от катехоламинов и подобных им веществ, он не влияет на мембранные бета-адренорецепторы сердца, взаимодействие с которыми приводит к активации сокращения кардиомиоцитов, соответственно и к инотропному эффекту.

Может быть, буфадиенолиды блокируют мембранную Na-K-АТФазу — фермент, который выводит из клетки натрий с использованием энергии АТФ? Именно так ведут себя похожие на них сердечные гликозиды. При этом повышается внутриклеточное содержание ионов кальция, так как вместо него по конкурентному механизму выводится натрий. Для изучения транспортных процессов в качестве модели клеточной мембраны применяют кожу лягушки. С её помощью мы установили, что буфадиенолиды тормозят активный транспорт ионов натрия, инактивируя сульфгидрильные группы Na-K-АТФазы, и тем самым задерживают кальций в клетке.

Не менее интересно было посмотреть, что происходит с кальцием, ведь он запускает сокращение клеток сердца — кардиомиоцитов. Оказалось, что кальций, входящий в клетку при её возбуждении, не очень важен для проявления стимулирующего эффекта яда. Когда яд добавляли в раствор, омывающий изолированные волокна миокарда лягушки, их сокращения усиливались, а электрические характеристики потенциала действия, зависящие от потока кальция (амплитуда, длительность) , не изменялись. Сокращение происходило и тогда, когда добавлением кадмия блокировали каналы, через которые кальций попадает в клетку. С другой стороны, предварительная обработка сердца лягушки реактивом, связывающим как внеклеточный, так и внутриклеточный кальций, предотвращала или замедляла развитие инотропного эффекта яда. Значит, внутриклеточного кальция, содержащегося в цистернах саркоплазматического ретикулума (СПР) , достаточно для сокращения. Если же внутриклеточный кальций связывали, сокращение не происходило. Из этого следовало, что при действии жабьего яда активируется выброс кальция из внутриклеточных депо.

Таким образом, по характеру кардиостимулирующего действия яд жабы можно отнести к группе сердечноактивных лекарственных средств — кардиотоников. Действительно, как видно из опытов, в основе положительного инотропного эффекта может быть следующая цепь: умеренная блокада активности Na-K-АТФазы клеточной мембраны — торможение Na-Ca-обмена — повышение уровня активированного внутриклеточного кальция (выброс кальция из СПР) — увеличение сократительной функции миофибрилл кардиомиоцитов — систолический инотропный эффект. Вместе с тем у яда жабы были выявлены свойства, позволяющие отнести его и к другим группам кардиотонических средств. Так, мы установили, что препарат увеличивает энергообеспечение миокарда (это действуют адреналин и буфотенины) , тормозит перекисное окисление липидов (стероидная структура буфадиенолидов с функциональными группами — очень эффективная ловушка свободных радикалов) и обеспечивает лучшую сохранность ультраструктуры тканей сердца.

Проверив эффекты яда на изолированном сердце, мы изучили его действие при введении в организм животных. У кроликов, кошек и собак внутривенное введение яда в нетоксических дозах усиливало активность сердечно-сосудистой системы: повышало электрическую активность сердца, сердечный выброс, артериальное давление. В опытах на кошках введение яда приводило к повышению объёмной скорости коронарного кровотока, а параллельно повышалось артериальное давление, увеличивалось содержание кислорода в тканях. Введение яда в кровоток наркотизированным собакам резко повышало максимальное давление в левом желудочке сердца, увеличивало скорость сокращения и расслабления его стенки, укорачивало систолу желудочка — иначе говоря, эффекты, выявленные на изолированном сердце, сохранились и при введении в целостный организм. При этом по силе действия фракция буфадиенолидов превосходила цельный яд, однако он лучше стимулировал сердечную деятельность, чем известные сердечные гликозиды (строфантин, коргликон и др.) и катехоламины (адреналин и др.) . В частности, при усилении сердцебиений не учащался сердечный ритм и не возникали аритмии.

Получив представление о том, как яд зелёной жабы действует на изолированное сердце и на организм, мы решили перейти к следующему этапу исследований — изучить его свойства при заболеваниях сердца в опытах на животных. Если собакам перевязывали коронарную артерию (это известная модель ослабления активности сердца) , то проявлялось кардиостимулирующее действие яда — сердечная деятельность нормализовалась быстрее, чем при использовании сердечного гликозида коргликона. Ещё более эффективным оказался яд при реанимации животных. Так, у собак, в условиях гипотермии организма (температура тела 28°С) , путём пережатия сосудов, подходящих к сердцу, вызывали остановку сердца длительностью 50 минут (моделирование хирургической операции на сухом сердце) . Запуск работы сердца и восстановление функций системы кровообращения после операции осуществляли путём внутриартериального нагнетания крови, содержащей яд жабы (опыт) или адреналин (контроль) и общих реанимационных мероприятий (массаж сердца, искусственное дыхание, согревание) .

В опытах с жабьим ядом ритм сердца восстанавливался уже через 3-7 минут, тогда как при использовании адреналина — только через 10-15 минут. К тому же в опытах с адреналином ритм сердца часто всё же оставался неправильным, с аритмиями. При анализе ультраструктуры миокарда животных после окончания опыта оказалось, что кардиомиоциты сохранились хорошо, в то время как в контроле при использовании адреналина в миокарде было много микрокровоизлияний и некрозов.

Аналогичные данные были получены и на другой модели угрожающих состояний — десятиминутной клинической смерти крыс, вызываемой кровопотерей из сонной артерии. Внутриартериальное нагнетание собственной крысиной крови с ядом жабы приводило к более эффективному восстановлению функций организма.

Кроме кардиостимулирующего эффекта (увеличение силы и частоты сокращений) у яда жаб обнаружили защитное антиаритмическое действие. При моделировании у животных аритмий сердца (введением токсических доз аконитина, электрическим воздействием на определённые структуры мозга или непосредственно сердца) внутривенное введение препарата восстанавливало сердечный ритм.

Убедившись в преимуществах яда перед адреналином и другими средствами, используемыми сейчас в реанимации, мы предложили использовать яд жабы в медицинской практике и сами начали работу по созданию нового кардиостимулирующего лекарственного средства под названием буфотин. Мы разработали технологические условия очистки, стабилизации и стерилизации инъекционного раствора яда с сохранением его основных действующих компонентов, проверили препарат на безопасность.

В России распространены два вида жаб — обыкновенная (Bufo vulgaris ) и зелёная (Bufo viridis ) . Их яды различаются незначительно. Мы создали методику получения жабьего яда в производственных количествах без нанесения ущерба жабам. В частности, для отбора секрета из больших (паротидных) желёз мы применяем малотравматичный ультразвуковой пинцет. Специальные исследования, проведённые на меченых жабах, показали, что на следующий год яд в их паротидных железах образовывался в ничуть не меньших количествах.

На основании проведённых исследований мы предложили новое кардиостимулирующее лекарственное средство, на которое получили патент и разрешение Фармакологического комитета МЗ РФ, необходимое для проведения клинического изучения. Сегодня часть клинических испытаний успешно завершена. Так, в одной из больниц Скорой помощи при лечении сердечной недостаточности у 46 больных буфотин эффективно повышал и приводил в норму показатели сократимости сердечной мышцы. Увеличение показателей сократимости сердца и стабилизация артериального давления происходили без учащения сердечного ритма, что выгодно отличает препарат от катехоламинов. К тому же было установлено, что буфотин обладает большей широтой терапевтического действия, то есть в широком интервале доз оказывает терапевтический эффект без отрицательных побочных явлений.

Мы посвятили немало времени изучению яда жабы. Результаты позволяют надеяться, что полученный из него препарат может занять достойное место в ряду кардиотоников срочного действия для лечения экстремальных состояний организма. Буфотин, сочетая в себе свойства известных сердечноактивных средств, имеет перед ними преимущество как в скорости наступления эффекта, так и в его продолжительности, а также в более щадящем воздействии на ритмику сердца, энергетику и микроструктуру миокарда. Мы надеемся, что препарат будет востребован в кардиохирургии и реаниматологии. Да и к самой жабе люди будут относиться более уважительно.

Статьи близкой тематики:

В настоящее время установлено, что среди земноводных к лекарственным животным можно отнести жаб . Влажная бородавчатая кожа, большой рот, выпученные глаза всегда вызывали в народе суеверный страх и отвращение к этим животным. Еще с древних времен они являлись спутниками ведьм и колдунов и служили средствами магии знахарей. Наиболее изученный представитель этих некрасивых бородавчатых животных был назван К. Линнеем Bufo bufo L.

В европейской части СССР проживают три вида жаб: земная, камышовая и серая (обыкновенная). Последняя встречается наиболее часто и имеет большие размеры, чем зеленая и камышовая.

Давно было замечено, что кожный секрет жаб является ядом для животных. После того как в Австралию были завезены жабы из Южной Америки для защиты посевов от вредителей, часто наблюдалась гибель собак динго после того, как они употребляли их в пищу. То же происходило и с австралийскими змеями. Академик П. С. Паллас писал, что его «охотничья собака после того, как загрызла жабу, тяжело заболела и погибла. До этого у нее после охоты на жаб наблюдалось опухание губ». У собак, которые не занимаются охотой, запах кожных покровов жаб вызывает отвращение. Так, например, А. Брэм писал: «Стоит только подержать жабу перед носом хорошо воспитанных собак, как одна морщит нос и кожу лба и отворачивает голову, другая поджимает хвост и ее ничем нельзя заставить снова приблизиться».

Имеются описания отравления жабьим ядом и у людей. Известный французский медик Амбруаз Паре в 1575 г. писал: «Недалеко от Тулузы два купца во время прогулки по саду нарвали листьев шалфея и положили их в вино. Выпив вино, они вскоре почувствовали головокружение и впали в обморочное состояние; появилась рвота и холодный пот, пульс пропал, и быстро наступила смерть. Судебное следствие установило, что в том месте сада, где произрастал шалфей, водилось множество жаб; отсюда было сделано заключение, что отравление последовало от яда жаб, попавшего на указанное растение». Наблюдались случаи отравления людей в Аргентине, когда они закладывали за щеку шкуру жабы для лечения зубной боли. После того, как боль утихала, больной засыпал, а к утру оказывался мертвым.

С лечебной целью жабий яд применяется издавна. Порошок, полученный из жабьих шкур в виде гладких круглых темно-коричневых чешуек, применялся в Китае под названием «Чан-Су», а в Японии - «Сен-Co». Внутрь его применяли при водянке, для улучшения сердечной деятельности, а наружно в виде лепешек как средство от зубной боли, воспаления придаточных пазух носа и кровоточивости десен.

На Гуцульщине, чтобы избавиться от «пропасницы» (какую болезнь подразумевали под этим названием – неизвестно), настаивали в воде зеленую жабу-кумку рекомендовали пить настой небольшими порциями. На Бойковщине жабой натирали ноги, веруя, что они никогда не будут болеть.

С лечебной целью используется не только яд жабы, но и мясо. В Институте восточной медицины Социалистической Республики Вьетнам его назначают детям при дистрофии в виде таблеток «Com Cae», в которые еще входят желток и высушенный банан. Мясо жаб китайские врачи рекомендуют применять при лечении бронхиальной астмы и в качестве тонизирующего средства.

В настоящее время препарат из яда китайских жаб под названием «мапин» (согласно японской фармакопее 1951 г.) используется с лечебной целью во многих странах Востока. В 1965 г. японские ученые Иватсуки, Юса и Катаока сообщили об успешном использовании в клинике компонентов, выделенных из жабьего яда.

С. В. Пигулевский приводит сведения исследователей Роста и Пола, согласно которым жабий яд широко применялся при лечении водянок до введения наперстянки. Применяли его и для отравления стрел. Один из первых исследователей природы жабьего яда - известный французский физиолог Клод Бернар свыше 400 лет тому назад писал, что «яд противостоит действию жары, он растворим в алкоголе и что он, одним словом, столь же стоек, как и яд стрел». «Вот, например, стрелы, переданные мне г. Бусенго,- они из Южной Америки. Я совершенно не знаю, какова природа яда, в них заключающегося. Это не кураре, как предполагали, потому что его токсическое действие проявляется на мышцах, а не на нервах. Я склонен думать, что это яд жаб, которым изобилует страна, где изготовляются эти стрелы; яд жаб в самом деле очень энергично действует на мышечное волокно».

Последующие исследователи установили, что туземцы Южной Америки экстрагируют яд кожных желез жаб путем кипячения, добавляя к кипящему раствору ядовитые растения для усиления его отравляющего действия.

Масса высушенного яда от одной жабы составляет у самцов 16 мг, у самок - 27 мг. В виде белой пены он свободно вытекает из кожных желез на поверхность тела. Из околоушных желез (паротид) он может с силой выбрызгиваться на расстояние до метра. По данным В. И. Захарова, жабий яд в разведениях 1: 100 и 1: 1000 через 20 мин вызывает паралич конечностей и гибель клещей. Яд жабы, введенный в кровь мелких птиц и ящериц, убивает их за несколько минут. Кролики, морские свинки и собаки гибнут менее чем через час.

В 1935 г. советский исследователь Ф. Талызин поймал в Киргизии 16 зеленых жаб, снял их кожу, высушил ее и хранил до 1965 г., после чего исследовал ее токсические свойства. Было установлено, что яд жабы после 30-летнего хранения в относительно неблагоприятных условиях влажности и температуры почти не теряет характерных токсических свойств.

В настоящее время наиболее изученным соединением, выделенным из яда жаб, является буфотоксин - эфир стероида буфогенина с дипептидом субериларгинином,

Как и во многие другие животные яды, в состав жабьего токсина входит фосфолипаза А.

В 1978 г. Б. Н. Орловым и В. Н. Крыловым была составлена таблица, в которой физиологически активные вещества яда жаб представлены двумя группами химических соединений (см. с. 35).

Яд жаб содержит до 5 – 7% адреналина. Следует заметить, что в надпочечниках человека его концентрация в четыре раза меньше. Высоким содержанием этого соединения, обладающего сосудосуживающим действием, можно объяснить использование китайского препарата «Чан-Су» в качестве наружного кровоостанавливающего средства.

Следует указать, что состав яда различных видов жаб имеет определенные количественные колебания, а выделенные буфотоксины различаются, как правило, радикалами стероидной части молекул.

Так же как и другие стероиды, жабий яд синтезируется в организме из холестерина.

В официальной медицине сообщения о его лечебных свойствах появились в конце прошлого века, когда к итальянскому врачу С. Стадерини обратилась женщина жалобами на боль в глазу. Она рассказала, что схватила каминными щипцами жабу, которая попала в комнату. В этот момент жаба с силой выбрызнула из паротидных желез яд, капля которого попала в глаз. Вначале женщина почувствовала боль, потом наступила потеря чувствительности. Этот случай заставил Стадерини провести исследования на животных и изучить обезболивающие свойства жабьего яда. Однопроцентный раствор в отличие от концентрированного не вызывал сильного раздражения глаза, в то же время обеспечивал длительную анестезию. После исследования на животных он применил новое обезболивающее средство на людях и в 1888 г. опубликовал свои наблюдения. По утверждению Стадерини, водный раствор жабьего яда способен по эффективности анестезии вытеснить из практики кокаин, который в то время часто применялся для местного обезболивания.

Кардиотропное действие яда жаб изучалось Н. П. Кравковым, Ф. Ф. Талызиным, В. И. Захаровым и японским ученым Окада. Влияние различных доз яда серых жаб на сердце теплокровных животных исследовали в 1974 г. Б. Н. Орлов и В. Н. Крылов. Эти авторы установили, что на изолированное сердце кошки яд жабы оказывал хорошо выраженный стимулирующий эффект. При этом эффект проявлялся в широком интервале разведений – от 1: 5000 до 1: 1000000 г/мл. Такое же стимулирующее действие наблюдалось и при введении яда в организм – происходило увеличение силы и частоты сердечных сокращений, повышение пульсового давления, уменьшение систологического показателя и др. Вероятно, действие яда связано со стимуляцией тканевого обмена в сердечной мышце, так как это действие наблюдалось и на изолированном сердце и при блокаде нервных окончаний химическими препаратами. Кроме того, яд, по-видимому, оказывает непосредственное влияние на проводящую систему сердца и узлы автоматизма. Об этом можно судить но тому, что назначение яда в больших дозах вызывало атривентрикулярную блокаду и появление желудочкового ритма, наблюдались аритмии. Это научно подтвердило применение в народной медицине жабьего яда при сердечной недостаточности. После систематического введения жабьего яда наблюдается повышение артериального давления за счет усиления сердечных сокращений, а также сокращение ритма сердечной деятельности. Его действие близко к действию строфантина «К».

Было также установлено, что яд жаб стимулирует дыхание, восстанавливает его даже после полной остановки.

В. И. Захаров использовал яд жаб в экспериментальной терапии лучевых поражений. Введение крысам жабьего яда сразу после облучения оказывало мощный стимулирующий эффект на кроветворение, сопровождающийся усилением выработки лейкоцитов и тромбоцитов, а также увеличением фагоцитарной активности лейкоцитов. Наблюдалось повышение выживаемости животных. Введение яда после облучения предотвращало также развитие сосудистых повреждений и возникновение кровоизлияний.

Согласно данным В. И. Захарова, жабий яд в разведении 1: 1000, 1: 2000 и 1: 4000 убивает гельминты человека и животных в пробирке: печеночного сосальщика в течение 30 мин, тыквовидного цепня – 37 – 48 мин, невооруженного цепня – 15 – 45 мин. Он проделал также опыты по дегельминтизации собак и кобыл. После применения яда наблюдался послабляющий эффект благодаря резкому раздражению кишечника и слабительное не назначалось. Однако автор отмечает: «Рвотное действие жабьего яда ограничивает применение его как противоглистного средства». Удалось также установить, что жабий яд ускоряет процесс заживления ран экспериментальных животных. Имеется описание еще одного свойства яда жаб, которое дает американский профессор гомеопатии Э. А. Фаррингтон. В своих лекциях, прочитанных в ганемановской медицинской коллегии в Филадельфии, он указывает, что один из представителей жаб Южной Америки выделяет на поверхности тела «маслянистое вещество, считающееся ядовитым. Местные женщины, когда им слишком докучают мужья, подмешивают это выделение в их питье, чтобы вызвать импотенцию. При опытах с буфо нашли, что она действительно производит ряд отвратительных симптомов. Вызывает род слабоумия, причем человек теряет всякую стыдливость».

Современные исследования подтвердили правильность описанных симптомов. Из яда жаб были выделены производные индола – буфотенин и буфотенидин. Назначение буфотенина в больших дозах ведет к развитию психозов, близких по клинической картине к тем, которые возникают после известного галлюциногена - диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД). В малых дозах буфотенин оказывает тонизирующее действие. После введения 1 – 2 мг буфотенина здоровым людям возникало чувство сдавления в груди, покалывание лица, тошнота. Дозы 4 – 8 мг вызывали чувство успокоения и зрительные галлюцинации. После введения еще больших доз присоединялись симптомы нарушения времени и пространства, затруднялось выражение мысли, наблюдались ошибки в счете. Описанные нарушения продолжались около часа.

Следует отметить, что это вещество было также обнаружено в семенах южноамериканского растения Mimosacee piptadenja. Нюхательный порошок из семян (или напиток) воины индейских племен применяли в качестве психостимулятора перед боем. В больших количествах буфотенин обнаружен в яде Bufo alvaris.

Еще одно свойство жабьего яда было обнаружено Г. А. Булбук в 1975 г., когда введение крысам стимулирующих доз токсина увеличивало среднюю продолжительность жизни животных после имплантации им опухолевых клеток. Полное рассасывание опухолей наблюдалось в 18 - 20%.

Все изложенное выше дает право говорить о возможности широкого внедрения компонентов ядов жаб в практику здравоохранения.

Следует отметить, что яд жаб используют не только люди. Уже давно биологам бросалось в глаза странное поведение ежей. Было замечено, что эти животные смачивают иглы своей слюной. Это явление подробно изучил американский зоолог из Адельфийского университета Эдмунд Броди. Ежи в США не распространены, исследователь обзавелся африканскими зверьками. Он обнаружил, что, когда еж убьет жабу, он в первую очередь отыскивает у нее железы, которые находятся позади глаз, пережевывает их, затем слюной с частицами желез «окрапляет» свои колючки и только после этого начинает есть жабу. «Когда я впервые это увидел, – вспоминал Броди, – мне показалось, что зверек сдыхает. Изо рта выходил поток пены, который, извиваясь, расходился по колючкам». Интересно, что в лаборатории еж начинал выпускать слюну в ответ даже на такие субстраты, как табак, мыло или запах духов. Был сделан вывод, что все вещества, которые воздействуют на область носоглотки, приводят к подобной реакции. Многочисленные наблюдения привели к выводу, что еж стремится увеличить защитную силу колючек. Он использует чужой яд для усиления собственной обороны. То, что уколы «обработанными» иглами значительно болезненнее, чем уколы обычными иглами, подтверждают опыты Броди и его студентов.

Довольно большое количество биологически активных веществ было обнаружено у лягушек, лечебные свойства которых изучены, однако, значительно хуже, чем у жаб.

Мясо лягушки применяют в китайской медицине для лечения дизентерии. Во II в. н. э. К. С. Самоник рекомендовал при простуде:

«Если лягушку ты в масле отваришь, то, мясо отбросив,

Снадобьем члены согрей...»

С давних времен существует поверье: чтобы молоко не скисало, в него нужно поместить лягушку. Удалось установить, что слизь, которая смачивает тело лягушки, обладает противомикробными свойствами и мешает развитию молочнокислых бактерий в молоке.

В американском журнале «Тайм» было опубликовано сообщение о том, что ученому Михаелю Заслоффу, работающему в Национальном институте здоровья детей и развития человека (США), удалось выделить из кожи африканской зубчатой лягушки пептид, способный губительно действовать на широкий спектр микроорганизмов.

В Ростокском и Грайфсвальдском университетах (ГДР) путем раздражения кожи шпорцевой лягушки электричеством была получена слизь и испытано ее действие на различных бактериях и грибковых спорах. Оказалось, что она подавляет рост колоний стафилококков и многих других микроорганизмов. Нагревание секрета до 20° в течение 20 мин не отражалось на его бактерицидных свойствах, что свидетельствует об устойчивости активного начала. На стрептомицеты и грибковые споры исследуемое вещество заметного действия не оказывало.

В старину в Японии существовало поверье, что больные глаза можно лечить, прикладывая к ним мышцу лягушки, а в русских лечебниках указывалось на лечебные свойства икры лягушки.

Паи Сум в книге «Источник здравия» дает следующие рекомендации: «Свежей икрой лягушки, завернутой в тряпку, несколько раз в день натирают лицо для удаления веснушек. Собранная в мешочек кожа лягушки отжимается, сушится. Если сжечь часть содержимого и пепел, истолченный в порошок, принимать внутрь (5 – 6 драхм), помогает от почечуйных и маточных кровотечений. Если приложить к ране, то действует кровоостанавливающе». «При кровавой моче к лобковой части прикладывают пластырь из лягушечьей икры, квасцов, свинцового сахара и небольшого количества камфоры».

О применении лягушечьей икры знахарями у В. Дерикера можно найти следующие строки: «В Польше от ревматизма накладывают лягушечью икру на холст, высушивают в тени и прикладывают к страждущим местам...». «В Эстландии от веснушек натирают лицо лягушечьей икрой». «От кровавой мочи у коров, причиненной хвощом и волчьей ягодой, лечат настоем лягушечьей икры. Настаивают два стакана икры в одном стакане спирта и дают по 1/2 рюмки». В. Дерикер также писал, что «от ужаления змеи к ране прикладывают живых лягушек брюхом к ране. Лягушки околевают одна за другой, сначала довольно скоро, потом медленнее, до излечения. Барон Искуль, в Орловских губернских ведомостях, сообщает, что змея ужалила крестьянку в ступню, около лодыжки; вся нога до бедра распухла, больная жаловалась на ужасную боль не только в ноге, но и в желудке; сильно потела, чувствовала тошноту и невыразимый страх. Прохожий крестьянин вылечил ее этим способом (Др. Здр., 1840, 287)».

Ранозаживляющие и бактерицидные свойства икры лягушек в настоящее время получили научное обоснование. В оболочке икринки лягушки обнаружено вещество ранидон, которое убивает микробы лучше, чем многие известные антисептики.

Из кожи различных видов лягушек были выделены биологически активные вещества, обладающие разной химической структурой. Содержание биогенных аминов у них достигает 100 мг/г кожи (наиболее типичный представитель - серотонин и его N-метильные дериваты). Основные группы пептидов - брадикинины, тахикинины и опиоидные. Первые две вызывают расширение сосудов и падение артериального давления. Наиболее изученные в настоящее время пептиды, выделенные из разных видов лягушек,- физаланин, уперолеин, церулеин, бомбезин и другие.

Пептид церулеин впервые был выделен из кожи австралийской белой квакши, а в патенте США № 4552865 описано приготовление лекарства из кожи этой лягушки для лечения некоторых психических заболеваний. В 1971 г. в журнале Science et Avenir появилось сообщение австралийского зоолога Р. Эндина, который выделил церулеин из кожи маленькой зеленой древесной лягушки, распространенной в Австралии. Это вещество снижало давление, сокращало желчный пузырь, стимулировало выделение желудочного сока.

Из кожи жерлянок выделили пептид бомбезин, оказывающий выраженный эффект на желчевыделение и желудочную секрецию. Интересно, что бомбезин обнаружен в, мозге млекопитающих, где он выполняет роль регулятора функциональной активности желудка. В 1979 г. в журнале «Chemical and Engineering News» (№ 47) опубликовано сообщение, что бомбезин, выделенный из кожи лягушек, обладает способностью уменьшать аппетит, например у крыс.

Известно, что все белки и пептиды окружающего нас мира состоят из аминокислот, которые представлены левовращающими изомерами. Уникальной особенностью перморфина является наличие в его полипептидной цепи правовращающего изомера аминокислоты аланина. Такое явление встречается в природе очень редко. Замена правовращающего изомера на левовращающий ведет к потере активности.

Из кожи одного из видов колумбийской лягушки выделен спиропиперидиновый алкалоид – гистрионикотоксин, который действует на нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах, блокируя действие ацетилхолина на Н-холинорецепторы мышц, а также блокируя ионный канал субсинаптической мембраны, аллостерически связанный с этими рецепторами. Другой алкалоид – гефиротоксин блокирует М-холинорецепторы гладкой мускулатуры, а алкалоиды пумилиотоксины А, В и С облегчают переход ионов кальция через клеточные мембраны и усиливают сопряжение процессов возбуждения с сокращением мышц и секрецией медиаторов. Они вызывают развитие судорог скелетной и дыхательной мускулатуры и смерть.

Из кожи панамских лягушек выделено вещество цетекитоксин, обладающее способностью снижать артериальное давление. Этот эффект не связан с действием на нервные ганглии.

Описанные соединения не применяются в медицине, а возможность их внедрения в практику лечения в настоящее время исследуется.

Говоря о лечебных свойствах биологически активных веществ, выделенных из кожи жаб и лягушек, невозможно не рассказать о колумбийской лягушке кокой, из кожи которой выделен наиболее сильный из известных в настоящее время небелковых ядов – батрахотоксин. Еще в 1860 г. испанский врач Посадо Аранчо, находясь у колумбийских индейцев, наблюдал, как охотники готовят отравленные стрелы при помощи яда лягушек кокой. Методика сохранилась и до наших дней, о чем писала американская путешественница Марта Лэтам.

Яд лягушек кокой используют индейцы племени Чоко для отравления стрел. Отыскать животных в непроходимых зарослях почти невозможно. Поэтому индейцы издают звуки, имитирующие голос лягушки. Услышав ответный свист, они идут к тому месту, где прячется лягушка. Защитив руку листьями, охотники собирают лягушек и несут в поселок. Яд кокой через кожу не действует, но при малейшей царапине яд может проникнуть в кровь и вызвать отравление. Нанизав живую лягушку на тонкую бамбуковую палочку, индейцы держат ее над пламенем костра. Под влиянием высокой температуры на коже выделяется ядовитая жидкость молочного цвета. Концы стрел смачивают этой жидкостью и высушивают в тени; Яда от одной лягушки достаточно, чтобы отравить около пятидесяти стрел. Кроме того, чтобы яд лучше держался, индейцы делают на стрелах зарубки. Животное, раненное такой стрелой, становится парализованным и погибает. Вырезав кусок мяса со стрелой и выбросив его, животных затем употребляют в пищу.

Раскрыть структуру яда кокой удалось американскому химику и биохимику Б. Виткопу. Марта Лэтам в своих воспоминаниях об экспедиции в джунгли Колумбии приводит слова доктора Виткопа, сказанные ей: «Не исключена возможность, что из яда кокой можно получить хороший лечебный препарат. Подобные яды уже используются как сердечные стимуляторы. Ничего нельзя знать заранее. Во всяком случае, это очень интересное вещество, оно заслуживает серьезного внимания».

Трудности в его изучении возникли в первую очередь в связи с тем, что лягушки очень малы. Взрослое животное немногим более одного грамма достигает в длину 2 – 3 см и может уместиться в чайной ложке. Из 100 лягушек можно получить 275 мг сырого экстракта и затем выделить около 1 мг очищенного яда. М. Лэтам удалось собрать тысячи лягушек кокой. Однако при пересылке в Вашингтон они погибли, а в коже мертвой лягушки яд разрушился. Тогда М. Лэтам разработала метод экстракции яда на месте, и в лабораторию Б. Виткопа поступал для исследования готовый экстракт. Чтобы окончательно решить проблему сырья, в лаборатории Виткопа был построен специальный террариум для разведения кокой. Трудность была также в том, что яд оказался нестойким соединением и быстро разрушался при хранении. Удалось выделить четыре основных компонента действующего начала яда: батрахотоксин, гомобатрахотоксин, псевдобатрахотоксин и батрахотоксин А. Наиболее стойкое соединение – батрахотоксин А. Оно было получено в кристаллическом виде, изучено с помощью современных физических методов. Было расшифровано его строение. Затем была установлена структура и батрахотоксина. Этот яд имеет стероидную структуру с несколькими заместителями и представляет собой эфир батрахотоксина А с 2,4-диметилпиррол-З-карбоновой кислотой; батрахотоксин является дериватом стероида прегнина

В настоящее время удалось осуществить синтез батрахотоксина и создать его аналог, в два раза превышающий токсичность природного яда. Фармакологическое изучение показало, что механизм действия яда сходен с действием кураре. Была обнаружена различная чувствительность животных к этому яду. Кролики и собаки в 100 раз чувствительнее к нему, чем мыши. Смертельные дозы для лягушек и жаб в тысячи раз выше, чем для мышей.

Батрахотоксин – наиболее токсичный яд среди стероидных алкалоидов земноводных. Доза, вызывающая 50%-ную смертность у мышей (LD50), выраженная в мкг/кг, составляет: батрахотоксин – 2, гомобатрахотоксин – 3, самандарин – 300, батрахотоксин А – 1000, пумилиотоксин А – 1500, пумилиотоксин В – 2500. Эти сведения приведены в книге «Зоотоксинология» Б. Н. Орловым и Д. Б. Гелашвили (1985 г.).

Для сравнения токсичности батрахотоксина с известными ядами мы приводим таблицу, из которой видно, что он является самым сильным небелковым ядом.

При длительном введении батрахотоксин оказывает сильное кардиотоксическое действие, сопровождающееся нарушением ритма сердечной деятельности, фибрилляцией миокарда и смертью. Яд оказывает сильное нейротропное действие. Он обладает свойством вызывать деполяризацию мышечной мембраны за счет увеличения ее проницаемости для ионов натрия. С помощью батрахотоксина в настоящее время проводится изучение функции натриевых каналов, возбудимых мембран клеток.

В природе батрахотоксин обнаружили еще у четырех видов лягушек (кроме кокой) рода Phyllobates, обитающих в Южной Америке.

Высокая токсичность яда затрудняет его использование с лечебной целью. Эффективного противоядия еще не найдено, кроме тетродотоксина (яда из рыбы фугу), который является антагонистом батрахотоксина и также обладает высокой токсичностью.

Фармакологические свойства биологически активных веществ других земноводных изучены значительно хуже, чем жаб и лягушек.

Из хвостатых амфибий для медицинской практики может представлять интерес кожный секрет саламандр, который содержит целый ряд алкалоидоподобных веществ: самандарин, самандарон, О-ацетилсамандарин, самандаридин и др. Они обладают выраженной антимикробной активностью. Из лягушкозубов – хвостатых земноводных, обитающих в реках Джунгарского Ала-Тау в Казахстане, – китайские знахари готовили средство для возвращения молодости и продавали его за большие деньги.

Следует отметить, что самым дорогим вьетнамским лекарством животного происхождения является ящерица гекко, препараты из которой обладают тонизирующим и афродизиатическим действием и применяются при лечении туберкулеза и астмы.

Нельзя не сказать о том, какую огромную роль сыграли лягушки в познании живой природы и ее законов. Если оценивать количественное участие животных в различных научных опытах, то одно из первых мест будет принадлежать им. «... я лягушку распластаю да посмотрю, что у нее там внутри делается; а так как мы с тобой те же лягушки, только на ногах ходим, я буду знать, что у нас внутри делается», – говорил герой тургеневского произведения «Отцы и дети» Базаров.

В течение многих столетий лягушки служили и сейчас служат зоологам, анатомам, физиологам, врачам и фармакологам. Еще совсем недавно (до разработки методов радиоиммунологического определения хориального гонадотропина в моче, повышение содержания которого является признаком беременности) для диагностики беременности применяли самцов лягушек. Своевременно проведенная реакция на этих животных спасла не одну женщину с внематочной беременностью. В свое время лягушка сослужила неоценимую службу итальянским ученым Луиджи Гальвани и Александру Вольту в проведении опытов, которые привели к открытию гальванического тока и «магнитного электричества». Опыты Гальвани на лягушках положили начало важной науке – электрофизиологии.

Большое количество опытов на лягушках было проведено отечественным физиологом И. М. Сеченовым. Результаты исследований обобщены им в знаменитой монографии «Рефлексы головного мозга». Эта книга нанесла удар по идеализму, против Сеченова было возбуждено судебное дело. «Зачем мне адвокат? Я возьму с собой в суд лягушку и проделаю перед судьями все мои опыты: пускай тогда прокурор опровергнет меня?» Таков был ответ ученого на обвинения мракобесов.

Когда число лягушек, погибших в экспериментах, достигло 100 000, студенты-медики города Токио воздвигли памятник лягушке. Такой же памятник бесславному помощнику был открыт в конце XIX в. в Сорбонне – Парижском университете.

На планете Земля обитает множество разнообразных ядовитых существ. Среди них особое место занимают бесхвостые амфибии – лягушки и жабы. Это первично-ядовитые животные, то есть их ядопродуцирующие железы даны им от природы и ядовитость – их защита. В то же время это пассивно-ядовитые животные, поскольку они не имеют приспособления, активно ранящего жертву – зубов, шипов и т.д.

Как устроен ядовитый аппарат амфибий?

В процессе эволюции у земноводных появились железы, выделяющие кожный секрет. У жаб особенно важны надлопаточные участки кожи, имеющие форму овалов и выступающие над общей поверхностью кожи. Это надлопаточные, или паротидные железы, расположенные по бокам головы и выделяющие ядовитый секрет.

Надлопаточные кожные железы жаб имеют типичное для всех земноводных строение – ячеистое, альвеолярное. Каждая такая железа в среднем состоит из 30-35 альвеолярных долек. Альвеолярная долька – участок железы, содержащей группу альвеол. Альвеолы имеют свой выводной проток, который выходит на поверхность кожи. Когда жаба спокойна, он обычно закрыт пробкой из эпителиальных клеток. Поверхность альвеол ядовитой железы сверху выстлана железистыми клетками, продуцирующими ядовитый секрет, который из них поступает в полость альвеолярного пузырька, где и находится до того момента, пока не возникнет необходимость в обороне. Полностью сформировавшиеся ядовитые железы амфибии содержат до 70 мг ядовитого секрета.

В отличие от надлопаточных желез, обычные мелкие кожные железы, выделяющие слизь, имеют открытые выводные протоки. Через них слизистый секрет поступает на поверхность кожи, и, с одной стороны, увлажняет ее, а с другой, является отпугивающим средством.

Работа надлопаточных желез проста. Если, например, ядовитую жабу схватит собака, она тотчас ее выплюнет, и хорошо, если останется жива. При сдавливании железы челюстями ядовитый секрет выталкивает эпителиальные пробки из протоков альвеол и поступает в ротовую полость собаки, а оттуда в глотку. В конечно итоге может наступить общее тяжелое отравление.

Известный биолог-натуралист Ф. Талызин описывал случай, когда в клетку с голодным ястребом бросили живую жабу. Естественно, птица сразу схватила ее и стала клевать. Однако вдруг резко отпрянула прочь, забилась в угол клетки, где какое-то время сидела нахохлившись, а через несколько минут погибла.

Для самих жаб яд не опасен, напротив, это надежное средство защиты. Никто не решится полакомиться такой добычей, разве что кольчатый уж или исполинская саламандра – для них яд жабы не представляет опасности.

Ядовитые бесхвостые амфибии России

В европейской части России и на юге, вплоть до Черного моря, а также в Крыму можно повстречать амфибий из семейства чесночниц (Pelobatidae). Резкий запах ядовитого секрета этих земноводных напоминает запах чеснока. Яд чесночниц более токсичен, чем яд, скажем, зеленой жабы или серой.

Обыкновенная чесночница (Pelobates fuscus)

Ареал обитания зеленой жабы (Bufo viridis) простирается от Северной Африки до Азии и Сибири, пролегая через практически всю территорию Европы. Повсеместно встречается у южных границ европейской части России и в Западной Сибири. Кожа зеленой жабы имеет ядовитые железы, но это опасно лишь для ее неприятелей. Для других животных и человека яд не опасен.

Зеленая жаба (Bufo viridis)

Помимо зеленой жабы на территории России широко распространена серая, или обыкновенная жаба (Bufo bufo). Опасна она для домашних животных – собак, кошек, и в меньшей степени для человека. Яд этой амфибии, случайно попавший на слизистую глаз или рта, вызывает воспаление и сильную боль.

Серая жаба (Bufo bufo)

В европейской части России обитает еще одно земноводное – краснобрюхая жерлянка. Распространена она и в Дании и от южной Швеции до Австрии, Венгрии, Болгарии, Румынии. Сверху она темно-серого цвета, а брюхо – синевато-черное, с большими ярко-оранжевыми пятнами (так называемая отпугивающая окраска). Яркие пятна резко выделяют жерлянку на зеленом фоне травы и как бы предупреждают, что эта лягушка ядовита и трогать ее нельзя. В случае опасности, если жерлянка не успевает скрыться в водоеме, она принимает характерную позу: выгибает голову кверху, убирает передние лапки за спину и выставляет вперед ярко окрашенное пятнистое брюхо, демонстрируя тем самым свою неприкосновенность. И как ни странно, обычно это действует! Но если это не отпугнуло особо настырного хищника, жерлянка выделяет ядовитый секрет, который более ядовит, чем секрет чесночниц. Яд жерлянки, как и яд чесночницы, обладает резким запахом, вызывая у человека слезотечение, чихание, а при попадании на кожу – боль. Подробнее об этой амфибии можно узнать из статьи.

Любителям держать краснобрюхих жерлянок дома нужно знать, что их ни в коем случае нельзя помещать в аквариум с другими амфибиями, например с тритонами – хвостатыми земноводными или другими лягушками. От соседства с жерлянкой они могут погибнуть.

Краснобрюхая жерлянка (Bombina bombina)

Древолазы – лягушки особо ядовитые

Но не только жабы имеют ядовитые кожные железы. Самыми опасными для человека являются лягушки семейства Древолазы (Dendrobatidae). В семейство входит около 120 видов и практически все они имеют ядовитые железы, вырабатывающие высокотоксичные вещества.

Любители экзотики выращивают древолазов в террариумах. Ведь эти крошечные амфибии (длина их тела не превышает 3 см) необычайно красивы, а окраска их может быть самой разнообразной – синей, красной, зеленой, золотистой, в горошек, в полоску…

А как же этих ужасно ядовитых лягушек содержат в террариумах, спросите вы? Все дело в том, что ядовитость этих созданий, как правило, обусловлена их рационом: в природе они едят мелких муравьев и термитов и аккумулируют их яд. В условиях террариума, лишенные «ядовитой подпитки», лягушки вскоре становятся практически безопасными.

Сетчатый древолаз (Ranitomeya reticulata)

Семейство древолазов включает в себя 9 родов, среди которых выделяет род лягушек листолазов.

В джунглях Южной Америки и Колумбии обитает крошечная лягушка длиной всего 2-3 см и весом в 1 грамм. Она может лазить по деревьям, сидеть на листьях. Называется она листолаз ужасный (Phyllobates terribilis), или «кокое» (такое имя ей дали местные жители). Кокое ярко окрашена и довольно привлекательна, но лучше ее не трогать. Кожные железы листолаза выделяют яд, представляющий смертельную опасность как для крупного животного, так и для человека. Крошечной царапины на коже вполне достаточно, чтобы попавший туда яд вызвал быструю смерть. Ужасный листолаз, как бы зная, что опасаться ему нечего, не прячется, как его сородичи, а спокойно перемещается средь бела дня в тропических лесах Гвианы и Бразилии. Для этих крошечных лягушек не нужны большие водоемы. Им вполне достаточно воды, скопившейся на растениях после дождя. Здесь же развиваются и их головастики.

Листолаз ужасный (Phyllobates terribilis)

Яд, выделяемый кожными железами листолазов, издавна использовался индейцами для смазывания наконечников стрел. Достаточно маленькой царапины, нанесенной такой стрелой, чтобы жертва погибла. Прежде, чем дотронуться до такой лягушки, индейцы обязательно обернут руки листьями.
Поскольку лягушка «кокое» очень мала, то обнаружить ее среди густой зелени тропического леса практически невозможно. Для того, чтобы поймать ее, индейцы, умеющие прекрасно подражать обитателям тропических лесов, выманивают ее, имитируя крик этой лягушки. Они долго и терпеливо издают звуки, привычные для нее, и прислушиваются, не раздается ли ответный крик. Когда ловцы определят место, где находится амфибия, они отлавливают ее.
Было подсчитано, что яда одной лягушки достаточно, чтобы превратить в смертоносное оружие наконечники не менее 50 стрел.

Симптомы при отравлении ядом ужасного листолаза напоминают симптомы при попадании в ранку сока одного из растений, произрастающих в тропических лесах этих же регионов. Растение это называется кураре, а действие на организм яда кокое за сходство с действием сока этого растения – курареподобным. Яд, которым обрабатывают стрелы, получил название «смертельный яд». Действует он очень быстро, парализуя дыхательные мышцы, в результате жертва погибает от остановки дыхания.

Зололистополосый листолаз (Phyllobates aurotaenia)

Яд бесхвостых амфибий

В целом яд лягушек и жаб – это прежде всего белок, в который входят высокоактивные соединения, ферменты, катализаторы и т.д. Он содержит химические вещества, действующие на нервную систему, главным образом, периферическую, а также белки, вызывающие разрушение эритроцитов – красных клеток крови. В составе яда находятся вещества, избирательно действующие на сердце.

Интересно, что эти токсины имеют особое биологическое значение и для самих амфибий. У «кокое», имеющей яркую, вызывающую окраску, отпугивающую хищников, яд по своему действию исключительно сильный. Лягушки же, довольно близкие по родству к кокое, но имеющие спокойную, малозаметную окраску, вообще лишены ядовитого секрета.

Пр исутствие, или, напротив, отсутствие некоторых веществ в коже лягушек зависит от места и условий их обитания. Например, амфибии, много времени проводящие на суше, имеют химические компоненты, способные защитить их в наземной среде, в отличие от животных, предпочитающих более продолжительный водный образ жизни. Интересно то, что надлопаточные железы жаб содержат в яде компоненты, имеющие кардиотоксическую направленность, т.е. действующие прежде всего на сердце. По-видимому, эта особенность их яда обусловлена наземным образом жизни и служит защитой от нападения на них хищников. Даже змеи не будут есть ярко окрашенную жерлянку, а если и схватит ее, то постараются выбросить обратно. И это несмотря на то, что многие змеи имеют свои ядовитые железы и обладают определенной природной невосприимчивостью к яду.

Яд крошечных листолазов иногда бывает опасен и для самих лягушек. Он настолько силен по своему действию, что, случайно попав в царапину на их коже, может убить и саму лягушку. По-видимому, лягушки, продуцирующие его, в нормальных условиях жизни воздействию яда не подвержены. Это объясняется тем, что клетки, продуцирующие яд, хорошо изолированы от других тканей и токсин не может распространяться по организму «кокое».

Против яда листолаза практически нет противоядий. В коже взрослой лягушки длиной менее 50 мм содержится очень токсическое вещество – батрахотоксин, впервые выделенное из яда колумбийской лягушки. Батрахотоксин – это химическое соединение, содержащееся в яде кожи у пяти видов лягушек, обитающих на юге Центральной Америки и в северо-западной части Южной Америки. В настоящее время ученые смогли искусственно получить это вещество в лаборатории, и оно по токсическим свойствам не уступает природному.

Что происходит при отравлении ядом лягушек и жаб?

Яд бесхвостых амфибий действует, главным образом, на кровеносную и нервную систему и сердце. Конечно, чтобы отравиться, скажем, ядом жабы, ее надо взять в рот. Естественно, ни один нормальный человек этого делать не станет, а вот отравления ядом ужасного листолаза известны. Достаточно взять амфибию голыми руками, и если на коже есть порезы, ссадины и трещины, то это может привести к тяжелейшему отравлению и даже гибели. Только представьте себе состояние человека, когда в результате действия яда на нервно-мышечную систему начинает ослабевать дыхание. Вдох становится неглубоким, поверхностным. Постепенно возникает дефицит кислорода, пострадавший начинает задыхаться. Сердцу и головному мозгу также катастрофически не хватает кислорода, возникают судороги, а затем смерть от остановки дыхания.

Механизм действия яда листолаза следующий. На границе нерва и мышцы есть маленькая особая пластинка, обладающая свойствами как нервной ткани, так и мышечной, поэтому она получила название нервно-мышечного синапса, или связника. Такие пластинки есть и у межреберных мышц, которые осуществляют вместе с диафрагмой движение воздуха при вдохе в легкие и при выдохе наружу, т.е. осуществляют процесс дыхания. Именно на эти пластинки и направлено действие яда «кокое». Выключая их из работы, яд тем самым прекращает передачу сигнала от нерва на мышцу. Естественно, через отключенную пластинку сигнал не может пройти, в результате мышцы не получают сигнала от нервной системы о начале сокращения и тоже перестают работать, т.е. дыхание прекращается.

Известны отдельные случаи гибели человека от яда жабы. Один из таких случаев произошел по вине знахаря, который посоветовал больному избавиться от зубной боли весьма своеобразным способом: взять в рот высушенную шкурку жабы и прижать к десне. Этот совет стоил человеку жизни. Специалистам хорошо известно, что в высушенной шкурке жабы яд способен сохраняться до десяти лет, практически не теряя своих свойств.

Вконтакте

Предыдущая статья: Налоговая декларация по налогу на прибыль Следующая статья: Налог на прибыль для чайников: расчеты и примеры